贝微微是校园里的系花加学霸，而在虚拟的网络世界中，她是侠肝义胆仗剑江湖的红衣女侠“芦苇微微”。在游戏中，贝微微结识了“真水无香”，两人结为侠侣，没想到贝微微却因为不愿以真面目示人而遭到了真水无香的抛弃，在游戏中莫名其妙“被离婚”的贝微微之后又遇见了江湖高手“ 一笑奈何”，两人为了完成游戏任务而走到了一起。让贝微微没有想到的是，一笑奈何的线下身份，竟然是自己的同校师兄肖奈（杨洋 饰），肖奈是校园中的风云人物，篮球队的主力军，两人的情谊从线上发展到线下，一段跨越了虚拟与现实的感情就此拉开序幕。
深夜，大火，奔涌肆虐的地下之火，无情地吞噬着井下的矿工……救护车警笛声声，溪平不眠，溪平煤矿发生了瓦斯爆炸的惨案，但这起惊天大案却不知为什么在社会中竟无声无息、不为人知、没有一丝一毫的披露……某报著名记者迟立强、杨茗莉应邀为溪平煤矿撰写报告文学，职业的敏感使他们捕捉到溪平煤矿所谓先进达标企业的背后，存在违反安全操作规程，暗地里与矿工签定生死合同的不法内幕。而恰在此时，迟立强的前妻俞静在采访北山矿返城的途中突然意外死亡……
记者周黛子在调查千胜娱乐集团黑幕时失踪，其妹周黛玲假扮她调查，发现千胜娱乐幕后违法勾当。周黛玲和刑警余鹏亮深入调查，发现千胜娱乐背后是K集团的“雄”。最终，K集团被摧毁，姐妹重逢。
事业有成的宋一坤（巍子 饰）是东方建筑装饰工程公司的总经理，某日，他因为偷税漏税而遭到了逮捕，进了班房。受编辑方子云（张立 饰）之托，年轻漂亮的女记者夏英杰（许晴 饰）前去探监，却意外的坠入了情网不可自拔。一年后，宋一坤出狱了，刚烈的夏英杰不惜以死相逼，终于赢得了宋一坤的爱情。之后，宋一坤和夏英杰定居三亚，夏英杰专注于文学创作，而宋一坤则全心全意的支持着他。与此同时，方子云决定下海经商，在目睹了商界的尔虞我诈和你死我活之后，方子云的梦想破灭了。此时的众人并不知道，他们早已经被卷入了一个巨大的阴谋之中。
民国时期，百姓愚昧，迷信怪力邪说。李木墩（来喜 饰）是雾城最好的木匠，精通古籍《鲁班秘术》，相传此书分为上下两册，上册研究木工技法，而下册则是诡谲叵测的邪术秘法。雾城惊现新娘失踪案，死因蹊跷，众人议论纷纷，怀疑乃李木墩利用邪术所为。李木墩为自证清白，和警探杨宗（毛宽仁 饰）、法医苏青云（彭雅琦 饰）彻查此案，发现乃凶手利用“机关术”故弄玄虚。三人默契配合，又接连破获打生桩案、木偶杀人案、车夫案等等，而这些案件的凶手和李木墩的师弟巫咸有着千丝万缕的联系。督军身死，雾城再现连环命案，引起轩然大波。李木墩三人临危受命，和巫咸斗智斗勇，最终让真相大白。他们彰显正义终将战胜愚昧与黑暗，传承并发扬中华传统文化中求真务实、破除迷信的精神内核。
月离国大军压境，庄若离代表北辰国出征，皇帝燕陌白心心念念等待三年，归来时却听闻庄若离与霄云王燕霄云有染，他伤心之余准备让庄若离离开，而性情刚烈的庄若离却不惜惹怒龙颜也要自证清白。燕陌白一气之下娶了庄若离的妹妹余晚歌为妻，但孰不知这一切的幕后黑手正是余晚歌，她为了夺得皇后之位，不惜与月离国勾结，害得庄若离服下毒药！
土匪穆青掳书生百晓生上山，想气走花心的未婚夫，殊不知百晓生是官府奸细，潜伏查探间二人竟暗生情愫。雁荡山雪夜被袭，慕青察觉奸细的存在，两人因此决裂。慕青下山报仇，重遇百晓生，两人蒙冤入狱，县官真面目暴露，二人联手复仇，帮助朝廷惩治贪官。
本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一去不复返。历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉（刘芸饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫（宁静饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯（杨洪武饰）去寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃（王刚饰），认为是奇才，遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给霍去病（李立饰）。
传说鱼鳞之印的传世者，可解封冥鱼至宝，问鼎天下。炎迦部族世代隐居，秘密守宝。改部巫祝洛燃在狩猎时，误伤了炎澄，落入阴谋。祭典之夜，情人背叛，族人惨遭屠戮，阿婆战死，爱化为恨，洛燃立誓亲手斩杀炎澄报仇。洛燃意外穿越，成为豪门千金江小冉，还查到江小冉死因。原来，江父重男轻女，叔伯觊觎家业，哥哥视江小冉为自己继承路上的绊脚石，未婚夫也是有多重马甲。真凶就藏在这些亲人之中。唯一线索是未婚夫周昆长得跟炎澄一模一样，且身上都有鱼鳞之印。洛燃想杀周坤，因时空原因无法动手。只能与周坤联手向江家复仇，解穿越之谜。
本剧是继2001年开拍的电视剧《神医喜来乐》（2003年播出）成就经典的十年之后，原班主创再续前缘的姊妹篇，由周振天担纲编剧、李保田领衔主演、柏杉升任导演。全剧延续前部故事和风格，情节更加跌宕起伏、角色形象更加丰满鲜活，并有全新人物登场。作品讲述了庚子年间，因得罪权贵被发配东北的神医喜来乐一家又被卷入时代的漩涡：喜来乐的死对头向洋人举荐其当军医；国难当头，宫廷内斗却依旧未曾停息……
20世纪80年代初，平川县为了加快发展，决定设立“月海镇”。李秋萍与郑德诚两名能力及个性突出的干部，秉着“人民城市人民建”的理念，借助改革开放政策和中央一号文件找到了改革的办法，带领成千上万的农民，在没用国家一分钱的情况下，以“集资、合伙”的创举，在滩涂之上建起一座现代 化的城市。这是一段从无到有的造城奇迹，更是中国建城史上的一次壮举，几十万农民的命运因此得以改变。李秋萍、郑德诚、解春来、高雪梅等造城者敢想敢干、敢为人先，在阳光灿烂的80年代谱写了华丽的篇章。
校园课外活动在合唱团小伙伴的努力下终于恢复，校董植念却又有了新的计谋，她一手促成了诸多社团为刷票陷入混战的局面。为了统一管理学生，她还发明了“智能手环”企图控制学生校园生活的方方面面…… 孩子们成长的烦恼也慢慢显现：周沫因自己女孩子般的嗓音和胖胖体型而自卑；高诗远无法定义自己对孙天圣莫名的情愫；格桑急需大笔奖学金，无奈转学光明中学；艾晓欣和三个不知名女子混迹在一起不愿意被其他小伙伴知道；一张没有名字的癌症化验单让大家感受到死亡的概念并且陷入恐惧……
顾人齐（刘以豪 饰）因为童年时代的悲惨经历而患上了洁癖症，同时性格也是非常的孤僻。是双娇（沈月 饰）虽然成长在一个幸福美满的家庭之中，却因为母亲的不幸过世而陷入了绝望的情绪里。两人在一家保洁公司里是上下级的关系，随着对彼此了解的加深，两颗伤痕累累的心开始彼此靠近，彼此温暖。在顾人齐的鼓励和陪伴之下，是双娇逐渐开始接受母亲的离开，正视这命中注定的残缺，可就在这个节骨眼上，是双娇震惊的得知，母亲的死并非意外而是人祸，这背后的罪魁祸首很有可能就是顾人齐的爷爷。在良心的谴责和折磨之下，顾人齐主动提出了分手。
